食欲に影響する薬

食欲不振の原因は多岐にわたりますが、高齢者における食欲低下や体重減少の鑑別に役立つ語呂合わせとして「MEALS ON WHEELS」がよく知られています。
これは各頭文字が原因の手がかりを示しており、最初に挙げられるのが「Medication（薬剤性）」です。
ただし、この語呂合わせは英語が不得意な方にとっては覚えにくいかもしれません。

この語呂合わせにも、「薬剤」が含まれています。
先ほどのMEALS ON WHEELSには含まれていない「痛み」や「発熱」などの要素も入っているのが特徴です。

薬には本来の目的に沿った好ましい作用があり、それが狙った臓器で働くことで効果を発揮します。
一方で、目的とは異なる好ましくない作用が、意図しない臓器に影響すると「副作用」になります。
薬の副作用が原因で食欲不振を引き起こす場合があります。
薬剤性の食欲不振を疑ったら、その症状の原因となっている薬剤がどれかを特定することが必要となります。

我々薬剤師は薬の副作用を疑ったとき、まずは添付文書で情報を確認することがよくあります。

それでは添付文書で副作用を調べるとどうなるのでしょうか。

これは胃酸の分泌を抑えるプロトンポンプインヒビターの添付文書に記載されている副作用です。

食欲不振や食欲低下、食種不振といった単語はありません。
ですが腹痛、下痢、嘔吐、口内炎、不眠症、うつ病といった食欲を低下させそうな副作用が記載されています。

食べ物の取り入れや飲み込みなどに影響する口腔嚥下問題、吐き気や下痢・便秘などの消化器系の異常、食べ物を食べ物として認識する認知機能や意識レベルなどの精神神経系、食べる姿勢の保持などの耐久性や持続性、これらの４つに分類しています。

まずは口腔乾燥、唾液分泌、味覚障害の3つについてです。

唾液分泌低下と味覚障害の関係についてです。味覚を感じるには、食べ物に含まれる味の成分（味物質）が舌の味蕾に届く必要があります。
これらの味物質は唾液に溶けることで味蕾に運ばれるため、唾液の分泌量は味覚の感知にとって重要です。
唾液の分泌が低下すると、味物質がうまく味蕾まで届かず、味を感じにくくなることがあります。図では「塩味」を例に挙げていますが、甘味などの他の味でも同様です。
抗精神病薬や抗ヒスタミン薬などの抗コリン作用をもつ薬剤、利尿薬などは唾液の分泌量を減らす作用があり、結果として味覚障害を引き起こす可能性があります。

次は亜鉛欠乏についてです。
味覚は、舌にある味蕾の中の味細胞によって感知されます。
味細胞の寿命は約10〜14日と短く、常に新しい細胞へと生まれ変わっています。
これを「ターンオーバー」と呼びます。

亜鉛は、味細胞のターンオーバーを支える重要なミネラルです。しかし、抗菌薬や抗甲状腺薬の一部には、亜鉛と「キレート」を形成する性質があります。
キレートが形成されると、亜鉛は体外に排出されやすくなり、結果として亜鉛欠乏となり、ターンオーバーが遅延し、味覚障害が生じます。

摂食嚥下運動は5つの期に分けることができます。
先行期は食物を認識して口に運び込むまでの過程。
準備期は食物を咀嚼して嚥下しやすい状態にする過程。
口腔期は嚥下飲み込みが開始されて、食塊を咽頭へ送り込む過程。
咽頭期は咽頭から食道へ食塊を送り込む過程。
食道期は食塊が食道蠕動運動によって胃へ運ばれる過程。
この5期のいずれかに障害が生じると摂食嚥下運動はスムーズでなくなります。各期に悪影響を及ぼす薬は、薬剤性の嚥下障害を引き起こす可能性があります。

抗腫瘍薬による消化器系異常には吐き気と下痢があります。
吐き気が起こるメカニズムは末梢性と中枢性があります。
末梢性の吐き気では、抗腫瘍薬により胃腸がダメージを受けるとセロトニンが放出されます。このセロトニンが5-HT3受容体を刺激し、迷走神経を介して嘔吐中枢（VC）に情報が伝わり、吐き気を生じます。
中枢性の吐き気では、抗腫瘍薬が血液を通じて 化学受容器引金帯（CTZ）に達し、CTZにあるD2受容体や5-HT3受容体、NK1受容体が刺激され、嘔吐中枢が活性化されて吐き気を生じます。
抗がん剤は腸粘膜を障害する作用もあり、それによって水分や電解質の吸収が不十分となり、下痢の原因になります。
また、イリノテカンという抗腫瘍薬は腸管の蠕動運動を亢進させることで、重度の下痢を引き起こすことがあります。

オピオイドやμ受容体刺激薬でも吐き気が生じることがあります。吐き気のメカニズムは主に3つあります。
薬剤が血流を介してCTZを刺激し、嘔吐中枢に信号が送られて吐き気が生じる中枢性。
内耳の前庭系に影響を与え、平衡感覚が乱れることで嘔吐中枢を刺激され、車酔いに似たような似た吐き気が生じる前庭系。
消化管の蠕動運動を抑制することで、胃内の停滞感や膨満感が生じ、これが吐き気を起こす消化管の影響。
また、蠕動運動の抑制によって、便秘も起こりやすくなります。

アセチルコリンが受容体に作用すると胃腸の蠕動運動は促進されます。
しかし、抗コリン作用をもつ薬剤を使うと、蠕動運動が抑えられ、消化管内容物が停滞しやすくなり、胃もたれや吐き気、便秘などの症状が現れることがあります。

アルツハイマー型認知症の治療薬であるコリンエステラーゼ阻害薬についてです。
コリンエステラーゼとは、アセチルコリンを分解する酵素です。
この酵素を阻害することで、アセチルコリンが分解されなくなり、アセチルコリンの量が増えて、その作用が強くなります。

アセチルコリンの作用が強くなると、副交感神経が刺激され胃腸の蠕動運動は活発になります。
しかし、作用が過剰になると下痢や腹痛などの消化器症状が現れることがあります。

SSRIは選択的セロトニン再取り込み阻害薬といい、うつ病や不安障害の治療に使用されます。

セロトニンは神経と神経のつなぎ目であるシナプス間隙に放出され、受容体に結合して作用します。
その後不要となったセロトニンは神経細胞に再吸収されます。これを再取り込みといいます。
SSRIはセロトニンの再取り込みを阻害することで、シナプス間隙のセロトニンの量を増やす作用があります。
増加したセロトニンが嘔吐中枢にある5-HT3受容体を刺激し、吐き気が起こります。さらに腸管にある5-HT3受容体も刺激され、腸の過活動や吐き気につながります。
これらの胃腸症状は、投与初期に起こりやすいとされていますが、通常は数日から1-2週間で慣れることが多いと言われています。

NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）は、ロキソプロフェンやジクロフェナクなどの、痛みや炎症を和らげるために使用される薬剤です。

これらは「シクロオキシゲナーゼ（COX）」という酵素を阻害することで効果を発揮します。
プロスタグランジンは、痛み・熱・炎症のほか、胃粘膜保護や血小板凝集などにも関与する生理活性物質です。
NSAIDs がCOX-2を阻害すると、痛みや炎症に関係するプロスタグランジンの産生が減少し、痛みや炎症が抑えられます。
しかし、NSAIDs はCOX-1も阻害してしまい、胃粘膜保護に関わるプロスタグランジンも減少するため、胃粘膜障害が起こりやすくなります。
セレコキシブのようなCOX-2選択的NSAIDsではCOX-1への作用を抑えることで胃への影響が少ないとされています。

腸内には、善玉菌も悪玉菌など多種多様な腸内細菌が共存しています。

抗菌薬を投与すると腸内の常在菌にも影響を与え、善玉菌が減少して腸内細菌のバランスが崩れることがあります。
その結果、腸内環境が乱れ、下痢などの消化器症状が起きることがあります。
このような腸内細菌叢の乱れによる下痢には、整腸剤の使用が有効とされています。

ここまでは食欲不振についての話でした。

それでは、食欲を改善する薬はあるのでしょうか？

先ほどご紹介したガイドラインには記載されていませんが、最近、がん悪液質に使われる薬剤が登場しています。その薬剤にも少し触れていきたいと思います。
がん悪液質というのは、がんが進行した患者さんにみられる合併症の1つです。QOLや生命予後に大きく影響します。
がんの悪液質は、「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る骨格筋量の持続的な減少を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています。骨格筋の合成と分解のバランスが負に傾き、安静時のエネルギー消費が亢進する点が、通常の飢餓とは異なります。
EPCRC基準では、前悪液質、悪液質、不可逆的悪液質の3段階に分類されています。半年間で5%以上の体重減少、BMIが20未満+半年間で2%以上の体重減少、もしくはサルコペニア+半年間で2%以上の体重減少のいずれかがあると悪液質として判断されます。進行すると不可逆的な状態になるため、早期の介入が重要です。
がん悪液質に対する薬として、アナモレリンが2021年に日本で薬価収載されました。アナモレリンはグレリン受容体に作用します。成長ホルモンの分泌を促進することで、骨格筋の合成も促進されます。また、視床下部に働くことで食欲を増やす可能性があります
これらの作用により、がん悪液質に伴う筋量減少や食欲低下の改善が期待されています